Alkisah, di kota kecil Domori, muncullah seorang guru baru yang aneh. Namanya Nueno Meisuke, biasa dipanggil sebagai Pak Nube, sosoknya misterius dengan tangan kiri berbalut sarung tangan hitam. Ternyata dia punya kekuatan roh luar biasa, dan dengan Tangan Setan (tangan yang selama ini ia tutupi dengan sarung tangan), ia melindungi para muridnya dari jangkauan setan-setan dan roh gentayangan!
Negi Springfield, bocah berusia 10 tahun yang menjadi salah seorang wali kelas di SMP Mahora di Jepang adalah seorang penyihir yang beraliran western. Asuna Kagurazaka, salah seorang muridnya pada awalnya adalah satu-satunya murid yang tahu bahwa Negi memiliki kekuatan sihir lalu beberapa muridnya mulai mengetahui identitas Negi yaitu Setsuna, Nodoka, Evangeline, Kaede dan Konoka. Mirip dengan Harry Potter tapi made in Japan.
